Тривалий вплив сигаретного диму може перебудовувати роботу клітин легень ще до появи пухлини та створювати умови, за яких небезпечні мутації легше запускають злоякісний процес. Дослідники також виявили, що різні генетичні зміни на такому тлі можуть вести до різних типів раку легень.
У лабораторних експериментах науковці використовували органоїди — тривимірні моделі тканин, створені з нормальних клітин легень. Протягом шести місяців їх піддавали впливу конденсату сигаретного диму, який містить суміш хімічних речовин і частинок, що утворюються під час горіння тютюну.
Команда стежила за змінами активності генів та епігенетичного програмування клітин. Частину отриманих результатів додатково перевірили на органоїдах, створених із нормальної легеневої тканини людини.
З часом у клітинах накопичувалися зміни метилювання ДНК і доступності хроматину. Ці механізми визначають, які гени працюють активніше, а які пригнічуються, тому їх перебудова може суттєво змінювати поведінку клітини.
Після тривалого контакту з димом органоїди починали набувати ознак передракового стану. Зокрема, слабшали запальні та імунні сигнали, а також активність генів, які беруть участь у запрограмованій загибелі пошкоджених клітин.
Особливу увагу дослідники звернули на ген ZBP1. Він бере участь у захисних механізмах, здатних за певних умов запускати загибель клітини, але після тривалого впливу сигаретного диму його активність знижувалася.
Автори припускають, що пригнічення ZBP1 може допомагати пошкодженим клітинам виживати довше. Це створює середовище, в якому подальша поява онкогенних мутацій може мати серйозніші наслідки.
Сам по собі сигаретний дим у цьому експерименті автоматично не призводив до утворення пухлин. Щоб перевірити подальший розвиток процесу, науковці додатково вводили мутацію KRAS або вимикали ген-супресор пухлин TP53.
Пухлинні зміни виникали лише в тих органоїдах, які до цього тривалий час контактували з сигаретним димом, а потім отримували одну з таких генетичних змін. Це дозволило дослідникам простежити, як попередня перебудова клітин може впливати на подальше злоякісне переродження.
Мутація KRAS переважно була пов’язана з пухлинами, які мали ознаки аденокарциноми легень. Втрата TP53 частіше приводила до формування плоскоклітинного раку.
За допомогою одноклітинного РНК-секвенування команда також простежила походження різних пухлинних станів. KRAS-залежні зміни були пов’язані з клітинами, похідними від бронхіолоальвеолярних стовбурових клітин.
Натомість TP53-дефіцитні плоскоклітинні пухлини відповідали станам, що походили від базальних стовбурових клітин дихальних шляхів. Це свідчить, що тютюновий дим може створювати не один універсальний передраковий стан, а кілька різних шляхів до пухлинного переродження.
Особливо помітне пригнічення ZBP1 та інтерферонових сигнальних шляхів спостерігалося у KRAS-мутантних пухлинах. На думку авторів, це може допомагати таким клітинам уникати захисної загибелі й продовжувати розмножуватися.
У майбутньому подібні молекулярні зміни можуть стати маркерами дуже ранніх стадій розвитку окремих підтипів недрібноклітинного раку легень. Водночас дослідники наголошують, що за цими даними поки неможливо передбачити, який саме тип раку виникне у конкретної людини.
Органоїди відтворюють лише частину складних процесів, які відбуваються в живому організмі. На ризик раку також впливають генетичні особливості, вік, тривалість та інтенсивність куріння й інші фактори.
Дослідження показує, що тривалий контакт із тютюновим димом здатний заздалегідь змінювати біологічний стан клітин легень. Відмова від куріння знижує подальший ризик навіть у людей, які курили протягом багатьох років.
🌟 Читайте «Експерт» у своєму смартфоні — додайте нас в Google Discover